作者：Guoguo He^#, Zhenhui Wu^#, Xuan Yang, Xinrong Luo, Lili Zhang, Zhenting Du, Shuwei Li^*, Chuanxing Wan^*

研究内容介绍：

本研究于2025年4月发表在《Bioorganic Chemistry》期刊（中科院分区大类二区，小类一区）。塔里木大学塔里木盆地生物资源保护利用重点实验室万传星教授和李树伟教授为论文共同通讯作者，何果果和武振辉为论文共同第一作者。该研究得到了第三次新疆科考项目（2022xjkk0200）和塔里木大学研究生创新项目（TDBSCX202204）的支持。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种侵袭性强、预后差的恶性消化道肿瘤，目前临床治疗手段有限，亟需开发新型有效药物。PSMD14和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在食管癌的发生、侵袭及上皮-间质转化（EMT）过程中均发挥关键作用，因此，同时抑制PSMD14与HDAC被认为是治疗ESCC的潜在新策略。然而，目前已报道的单一靶点抑制剂疗效有限，且存在药代动力学欠佳等问题，开发兼具双靶点抑制活性与良好类药性质的分子具有重要研究价值。

本研究首次以天然产物硫藤菌素（Thiolutin，THL）为先导化合物，设计并合成了一系列全新结构的PSMD14/HDAC双靶点小分子抑制剂。通过系统的体外酶活筛选与细胞活性评价，发现化合物8b（连接链长度为8，锌离子螯合基团为1,2-苯二胺）对PSMD14和HDAC1均表现出纳摩尔级的均衡抑制活性（IC₅₀分别为238.7 nM和141.2 nM），并在ESCC细胞系（KYSE30， KYSE150， KYSE450）中展现出显著的抗增殖效果（IC₅₀为30–250 nM）。

本研究进一步阐明了化合物8b逆转EMT及抑制肿瘤生长的分子机制。研究发现，8b可通过结合PSMD14与HDAC1的活性中心，有效降低EMT关键转录因子Snail的蛋白水平，同时显著提高组蛋白H3/H4的乙酰化水平，从而在细胞与动物模型中逆转EMT表型，抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭与成球能力。此外，8b在小鼠体内展现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度达77%。在KYSE30细胞裸鼠移植瘤模型中，8b（0.8 mg/kg，口服）的肿瘤生长抑制率（TGI）达81%，其疗效显著优于单药（THL、CAP或SAHA）或两药联用方案。

本研究不仅成功开发出首个具有高效均衡活性的PSMD14/HDAC双靶点抑制剂8b，还通过多层次的机制研究揭示了其通过协同调控Snail蛋白稳定性与染色质重塑来逆转EMT、抑制肿瘤生长的作用模式，为食管鳞癌的靶向治疗提供了具有前景的先导化合物和新策略。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.108500